中国科学技术大学附属第一医院申勇教授团队在国际神经科学权威期刊《Neuron》发表研究论文。该研究揭示了β位点淀粉样前体蛋白裂解酶1通过切割γ-氨基丁酸A型受体（GABAA receptor，GABAAR）β亚基，破坏神经元抑制性突触传递并促进阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理进展的新机制，为理解AD神经网络功能障碍及开发精准治疗策略提供了新的理论依据。论文于2025年4月2号正式上线，毕丹蕾副研究员与包红副研究员为共同第一作者，申勇教授，高峰副研究员与毕丹蕾副研究员为通讯作者。
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化以及进行性认知功能障碍。近年来，越来越多的研究表明，神经网络兴奋与抑制失衡是AD早期的重要病理变化，其中GABA能抑制性神经传递受损可导致神经元异常兴奋，并加速疾病进展。BACE1作为参与Aβ生成的关键蛋白酶，长期以来一直是AD药物研发的重要靶点。然而，既往针对BACE1的临床抑制策略未能取得预期疗效，提示BACE1除参与Aβ生成外，还可能通过调控其他重要神经功能蛋白影响疾病进程。因此，阐明BACE1调控神经元功能的分子机制，对于理解AD发病机制及优化治疗策略具有重要意义。
研究发现，BACE1可通过切割GABAAR的β1、β2和β3亚基，削弱神经元抑制性突触传递，导致神经网络兴奋与抑制失衡。进一步研究表明，阻断BACE1对GABAAR β3亚基的异常切割，可显著降低海马齿状回神经元的异常放电，改善神经网络功能，并使AD模型小鼠脑内Aβ斑块面积减少约84%，同时改善学习记忆能力。
综上，该研究揭示了BACE1异常切割GABAARβ亚基—抑制性神经传递受损—神经网络过度兴奋—AD病理进展的新机制，突破了以往主要关注BACE1介导Aβ生成的传统研究视角。研究结果提示，相较于全面抑制BACE1酶活性，选择性阻断BACE1对GABAAR的病理性切割，有望在保留BACE1正常生理功能的同时改善神经网络异常，为阿尔茨海默病的精准干预提供新的潜在治疗靶点和研究方向。