近日，中国科学技术大学附属第一医院申勇教授团队在国际权威期刊《Alzheimer's & Dementia》（阿尔茨海默病协会会刊）在线发表研究论文，论文于2025 年 1 月 8 日正式上线。高峰副研究员与詹亚熹博士为共同第一作者，申勇教授为通讯作者。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的痴呆类型，其典型病理特征包括细胞外 Aβ 斑块沉积和神经原纤维缠结。脑血管异常在 AD 进展早期即可出现，并与脑萎缩加速和认知功能下降密切相关。既往研究提示 AD 脑中存在异常血管生成，但其具体驱动因素及在脑血管病变中的作用尚不明确。该研究从人脑组织与临床队列两个层面系统回答了这一问题。
在人脑研究中，团队从前额叶皮层分离脑血管发现，AD 患者脑内出现明显的血脑屏障损伤：紧密连接蛋白 occludin、Claudin-5 以及周细胞标志物 PDGFRβ、平滑肌标志物 αSMA 水平显著降低，而血管内皮标志物 CD31 及其血管密度异常升高；多因素分析显示，CD31 的升高与 tau 病理（不溶性 pTau181）显著相关，而与 Aβ 病理无关，提示 tau 病理是驱动血管密度异常升高的关键因素。
在临床队列研究中，团队依托中国衰老与神经退行性疾病研究队列（CANDI，共 200 例受试者），系统检测了 12 种脑脊液血管生成因子（涵盖 VEGF 与 Angiopoietin-TIE 两条通路）。结果显示，仅脑脊液 pTau181 与 sVEGFR2、VEGF-C、VEGF-D、PLGF、Angiopoietin2、Serpin E1 等因子呈显著正相关，而 Aβ42/40 与之无关；中介分析进一步表明，pTau181 介导了 Aβ42/40 对 sVEGFR1（84.4%）和 sTIE2（94.0%）的大部分效应。同时，sVEGFR1、sTIE2、PLGF、IL8 水平升高及 uPA 水平降低，与周细胞损伤、血脑屏障渗漏、白质高信号等脑血管病变，以及皮层厚度变薄、血清 NFL 升高等神经退行性改变相关；纵向随访显示，sTIE2、Angiopoietin2 升高与更快的认知下降和脑萎缩相关。
综上，该研究系统阐明：与 Aβ 病理相比，tau 病理在 AD 病理性血管生成中发挥更为关键的作用，异常血管生成进一步加重脑血管损伤并促进神经退行性变，提示病理性血管生成是 AD 脑血管损伤的新机制。抑制过度血管生成或促进未成熟血管的成熟，有望成为 AD 治疗的新策略。该研究受到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项及国家重点研发计划等项目资助。
论文信息
Gao F, Zhan Y, Wang Q, Zhang M, Dai L, Shen Y. Pathological angiogenesis was associated with cerebrovascular lesion and neurodegeneration in Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 2025; 21:e14521. https://doi.org/10.1002/alz.14521 IF: 12.8 Q1 B1