北京时间2025年8月6日17时，中国科学技术大学熊伟教授及朱洪影教授团队合作在《自然—化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上在线发表了题为"ALDH2-mediated GABA biosynthesis regulates hippocampal LTP and learning adaptability"的研究论文。
研究团队通过单细胞代谢组学技术揭示，在长时程增强（LTP）和学习记忆过程中，海马锥体神经元中存在一条依赖乙醛脱氢酶ALDH2的GABA合成通路，将神经元代谢与突触可塑性及学习灵活性联系起来。
海马作为大脑学习记忆的核心区域，其突触可塑性——神经元动态调整突触连接强度的能力，是脊椎动物储存信息的基础机制。传统认知中，海马突触长期增强效应（LTP）被视为记忆形成的关键标志，普遍认为LTP强度与学习记忆能力呈正相关，然而近年研究揭示，尽管过度强化的LTP能巩固特定记忆痕迹，但持续的突触"过载"会打破神经元兴奋平衡，诱发神经毒性损伤，最终导致新知识学习能力衰退。
学习灵活性作为认知适应能力的核心体现，不仅能让人更灵活地思考以应对复杂问题，还能通过提升环境适应性帮助个体快速融入新场景，这种适应性进一步驱动个体积极探索未知体验，在探索过程中激发思维的创造力，同时促进社交圈的拓展与新朋友的结识，形成认知发展与社会适应的良性循环。
尽管既往研究已从基因表达、蛋白磷酸化及离子通道重塑等层面构建了突触可塑性的基本框架，却始终未能阐明单细胞水平代谢网络如何协同参与这一调控过程，且这些细胞代谢变化是否参与LTP及学习行为的发生发展尚未见报道。这些问题一直极具挑战性，因为传统代谢组学检测在靶向单个神经元代谢物方面存在技术局限，而解析LTP及学习过程中的单细胞代谢变化则更具难度。
在这项研究中，研究团队利用自主开发的单细胞质谱技术，精准捕捉了小鼠海马体CA1脑区三种细胞（兴奋性锥体神经元、抑制性中间神经元、星形胶质细胞）在LTP过程中的代谢变化，研究人员首先在小鼠海马脑片诱导LTP效应，通过代谢组学分析发现，LTP过程中CA1脑区锥体神经元内γ-氨基丁酸（GABA）水平显著升高，并主导了该区的代谢网络重塑，相比之下，中间神经元与星形胶质细胞中GABA含量未见明显变化。
GABA的经典合成通路依赖谷氨酸脱羧酶（GAD），这也是抑制性中间神经元的标志性特征，但该通路是否存在于兴奋性锥体神经元中目前尚未见报道。研究团队通过免疫荧光实验验证发现，锥体神经元中并不存在该通路上的两种关键酶（GAD65/67）；为进一步排除低于免疫荧光检测阈值的微量酶表达可能性，使用同位素标记对这条通路进行示踪，结果显示，38%的锥体神经元检测到极微量15N-谷氨酸衍生的15N-GABA，且LTP前后其含量无显著变化；此外，使用选择性抑制剂阻断GAD活性后，锥体神经元的基础GABA水平及LTP诱导的GABA升高均未受影响，从而排除了这条经典GABA合成通路的参与。
通过整合稳定同位素标记、免疫荧光等技术，发现锥体神经元高表达ALDH2，一种可将4-氨基丁醛转化为GABA的代谢酶，且ALDH2特异性抑制剂（cyanamide）或基因敲降（AAV-shRNA）可显著阻断LTP诱导的GABA升高，并导致LTP过度增强；此外，向锥体神经元直接注入GABA（模拟LTP后的水平）可逆转ALDH2缺失导致的LTP异常，证实该通路通过GABA维持突触可塑性的稳态，并发现证实认知行为引发的海马锥体神经元内GABA升高同样依赖ALDH2。
最后，研究团队通过任务转换范式和反转Barnes迷宫评估学习灵活性：在任务转换范式中，首先让小鼠经情境恐惧条件反射（CFC）训练建立情境记忆后，进行新物体位置识别（NOL）学习测试，结果显示ALDH2敲低小鼠在CFC测试中记忆能力略有增强，但在NOL测试中对新位置的探索时间显著减少，表现出过度依赖既往记忆；继而，为进一步验证ALDH2对学习灵活性的特异性影响，团队采用Barnes迷宫反转学习实验，让小鼠在初始阶段学习目标洞口位置后，于逆转学习阶段探索移至对侧的逃生箱，结果发现ALDH2敲低小鼠在初始空间学习中表现出原始记忆增强，但在反转学习测试中表现更差；值得注意的是，这种初始学习能力与后续学习之间的负相关仅存在于ALDH2敲低小鼠中，确证其学习灵活性受损。这一现象提示，ALDH2介导的GABA通路并非简单增强记忆，而是通过平衡锥体神经元兴奋性，为大脑 “预留” 接受新信息的空间，是学习灵活性的关键调控者。
综上所述，该研究首次揭示兴奋性锥体神经元中存在依赖ALDH2的非经典GABA合成机制，颠覆了“GABA仅为抑制性神经元标志物”的认知，证实代谢动态变化是突触可塑性的核心驱动力，为探索“代谢-神经功能”关联开辟新方向；同时发现ALDH2介导的GABA通路可作为学习灵活性相关疾病干预靶点，其功能异常会导致“旧记忆干扰新学习”的僵化表型，未来通过调控ALDH2活性改善锥体神经元GABA平衡，或为恢复学习灵活性提供新策略。
中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授、朱洪影教授为共同通讯作者。博士后陈琪、博士研究生苗臣俭为共同第一作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、中科院战略先导专项、合肥综合性国家科学中心大健康研究院前沿交叉科学与生物医学研究所等基金支持，同时得到美国国立卫生研究院张黎教授及合肥综合性国家科学中心人工智能研究院的支持和帮助。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01984-3
（转载自小柯生物：《自然—化学生物学》：熊伟/朱洪影合作发现调控学习记忆的脑内细胞代谢通路）